Գումային փակոցներ. Կարևոր լրակազմման բաղադրիչներ դեղագործական արդյունաբերության մեջ

Դեղագործական տեսակավորման մեջ գումային փակոցների տեսակներն ու կիրառությունը

Դեղագործական գումային փակոցները կարևոր լրակազմման բաղադրիչներ են դառնում դեղամիջոցների տեսակավորման տարբեր ձևերում։ Դրանց կոնստրուկտիվ տարբերակները բավարարում են պահոցման և դեղամիջոցների տրանսպորտավորման համակարգերում առկա տարբեր ֆունկցիոնալ պահանջները։

Սերումի փակոցներ ընդդեմ լիոֆիլիզացիայի փակոցներ՝ ֆունկցիոնալ տարբերություններ

• Լիոֆիլիզացիայի փակոցներ ունեն փողակներ կամ թափանցելի նյութեր, որոնք թույլ են տալիս խոնավության հեռանալ սառեցման չորացման ընթացքում. Լիոֆիլիզացված դեղաձևերի 87%-ը օգտագործում է փողակավոր կոնստրուկցիաներ (Դեղամիջոցների համար փաթեթավորման զեկույց, 2023)
• Սերումի փակոցներ առաջնահերթություն են տալիս ասեղի կրկնվող կնքմանը՝ օգտագործելով ավելի հաստ էլաստոմերային շերտեր (6–8 մմ), որպեսզի պահպանվի կնքման ամբողջականությունը 10-ից ավել անգամ ծակելուց հետո՝ ներերակային պոճումների կիրառման դեպքում

Գումառե փակոցներ նախալցված ներարկիչների և թիթեղների կնքման համար

Նախալցված ներարկիչների համակարգերը օգտագործում են բրոմբութիլային գումառե փակոցներ՝ շնորհիվ նրանց ցածր խոնավության թափանցելիության (≈0,1 գ/մ²/օր) և կենսաբանական ակտիվ նյութերի հետ համատեղելիության: Ավտոներարկիչների թիթեղների կնքումները պահանջում են ≈35 Ն սեղմման ուժ՝ ապահովելով հարթ դրամկալի շարժումը՝ կենսական հետադարձ հոսքը կանխելու համար՝ ըստ USP <1382> հղման կետի՝ ներարկելի փաթեթավորման մասին

Կիրառություն վակցիններում, կենսաբանական ակտիվ նյութերում և ախտորոշիչ արտադրանքներում

Վակցինների ամրացումները զբաղեցնում են դեղագործական ռետինե մասերի պահանջարկի 32%-ը (Global Market Insights 2024), որը պայմանավորված է հետևյալ պահանջներով.

• Թրի մետաղների մակարդակը <1 ppm՝ COVID-19 mRNA վակցինների համար
• Գամմա ճառագայթման կայունություն՝ մեկ չափամաս կենսաբանական նյութերի համար
• Օպտիկական պարզություն՝ ախտորոշիչ ռեակտիվների տարաներում

Ռետինե ամրացումների դերը ներարկելի դեղորայքների փաթեթավորման համակարգերում

Ներարկելի դեղորայքները հիմնված են ամրացումների վրա՝ պահպանելով ստերիլությունը ծննդաբերական արտադրանքների 90%-ի վրա: Կարևորագույն կատարման մետրիկներն են.

• ≈0.05% կորուստների չափ տեղափոխման ընթացքում (ԵԱՏ 2023 կայունության պահանջներ)
• 0.22 µm մասնիկների ֆիլտրացման արդյունավետություն
• ≈0.3% սեղմման կորուստ 72 ժամ տևող ստերիլացման ցիկլներից հետո

Այս ֆունկցիոնալ մասնագիտացումը թույլ է տալիս ռետինե ամրացումներին համապատասխանել կանոնակարգող ստանդարտների զարգացմանը՝ հաշվի առնելով դեղորայքների տարատեսակ ձևավորման պահանջները:

Կաուչուկե փաթիլների նյութի բաղադրությունը և քիմիական համատեղելիությունը

Բութիլ կաուչուկ, EPDM և սիլիկոն՝ համեմատելով դեղորայքական փաթիլներում օգտագործվող նյութերի տեսակները

Բուժական փականների արտադրության մեջ սովորաբար օգտագործվում են ռետինի երեք հիմնական տեսակներ: Բութիլ ռետինը առանձնանում է նրանով, որ թույլ չի տալիս գազերին ազատ անցնել, ինչի շնորհիվ ամենաշատը վակցինները այս նյութով են կնքված: Արդյունաբերությունը նախընտրում է բութիլ ռետինը վակցինների համար, քանի որ այն ապահովում է լավ խոնավության արգելակում: Սա օգնում է պաշտպանել զգայուն կենսաբանական արտադրանքները քայքայումից՝ կրճատելով հիդրոլիզի ռիսկը 60-ից 80 տոկոսով ավելի, քան սովորական բնական ռետինը: Այնուհետև կա EPDM ռետինը, որը գիտական տերմինով կոչվում է էթիլեն պրոպիլեն դիեն մոնոմեր: EPDM-ի հատկությունը այն է, որ այն հիանալի դիմադրում է 150 աստիճան Ցելսիուս ջերմաստիճանի գոլորշուն, ուստի հիանալի է աշխատում այն դեղամիջոցների տուփերի համար, որոնք չորացված են սառեցմամբ: Վերջապես՝ սիլիկոնը, որը հիանալի է աշխատում ինչպես շատ ցածր, այնպես էլ շատ բարձր ջերմաստիճաններում՝ մինուս 80-ից մինչև 250 աստիճան Ցելսիուս: Ուստի սիլիկոնը հաճախ օգտագործվում է ավտոմատ ներարկիչներում և նախնական լիցքավորված ներարկիչներում, որտեղ ասեղը ծակում է կնիքը, սակայն հետո պետք է պահպանի իր ամբողջականությունը: Փորձարկումները ցույց են տվել, որ սիլիկոնե կնիքները կարող են կնքվել կրկին մոտ 97 անգամ մեկ անգամ ծակվելուց հետո:

Քիմիական համատեղելիություն մետաղական փակիչների նյութերի եւ դեղամիջոցների ձեւավորման միջեւ

Երբ նյութերը չեն համատեղվում դեղամիջոցների հետ, դա իրականում ազդում է վերջնական արտադրանքի կայունության վրա: Որոշ ռետինե բաղադրիչներ անհամատեղելիության դեպքում հանքանյութեր կամ այլ փոքր մոլեկուլներ արտանետում են հեղուկ դեղամիջոցների մեջ: Անցյալ տարի հրապարակված հետազոտությունների համաձայն՝ հանված դեղամիջոցների գրեթե կեսը (մոտ 42%) խնդիրներ է ունեցել փայտերի պատճառով, որոնք առաջացրել են pH-ի փոփոխություններ, որոնք գերազանցում էին բուֆերացված լուծույթների համար ընդունելի սահմանները: Լավ լուրն այն է, որ հալոգենացված բութիլային ռետինի նոր տարբերակները նման անցանկալի նյութերը նվազեցնում են 0.5 միկրոգրամ/մլ-ից ցածր: Այս բարելավումը ստուգվել է հատուկ փորձարկումներով, որոնք ներկայացված են USP 381 գլխում, և որոնք հատկապես վերաբերում են օքսիդացման ռիսկերին կենսաբանական արտադրանքների և վերջերս շատ լսած mRNA վակցինների համար:

Ավելացված նյութերի և ցանկացած նյութերի ազդեցությունը նյութի աշխատանքի վրա

Դիօկտիլ ֆտալատի նման պլաստիֆիկատորները բարելավում են էլաստոմերի ճկունությունը, սակայն ավելացնում են լիպիդային դեղերում լինելու ռիսկը 30%-ով: Պերօքսիդային ցանցավորման համակարգերը, չնայած ավելի քիչ նիտրոզամիններ են առաջացնում, քան ծծմբային այլընտրանքները, պահանջում են խիստ վերահսկողություն մնացորդային մեթիլ էթիլ կետոնի նկատմամբ (<10 ppm)՝ EMA-ի ուղեցույցներին համապատասխան:

Հալոգենացված և ոչ հալոգենացված պոլիմերներ. Անվտանգության և կատարողականի փոխզիջումներ

Քլորբութիլի տարբերակները ցուցաբերում են 5 անգամ ավելի բարձր քլորիդ-իոնների դիմադրություն, քան բրոմացված անալոգները, ինչը կարևոր է ֆիզիոլոգիական լուծույթների ներարկման համար: Սակայն ոչ հալոգենացված սորտերը համապատասխանում են USP Class VI կենսահամատեղելիության ստանդարտներին՝ իրենց մեջ օրգանական միացությունների 99,9% նվազեցմամբ, և նախընտրվում են երկարաժամկետ կենսաբանական պահեստավորման համար:

Կարևոր ֆիզիկական հատկություններ և կոշտիկների կնքման կատարողականը

Կնքման արդյունավետության մեջ կարծրությունը, առաձգականությունը և ձգման ամրությունը

Կարևոր է հակազդեցությունների ճիշտ հավասարակշռությունը այն ռետինե խցանների համար, որոնք օգտագործվում են դեղագործական փորձանոթներում: Նրանք պետք է ունենան Շորի A 40-60 սանդղակին համապատասխան կարծրության որոշակի միջակայք, ինչպես նաև լավ առաձգականություն՝ առնվազն 300% երկարացման հնարավորությամբ, և բավարար ձգման ամրություն՝ 15 ՄՊա-ից բարձր, որպեսզի ամուր կնքումը պահպանվի: Որքան ավելի կոշտ է խառնուրդը, այնքան լավ է այն դիմադրում ասեղների միջով անցնելիս առաջացող միջուկային ազդեցությանը: Առաձգականությունը նույնպես կարևոր է, քանի որ թույլ է տալիս ռետինին վերականգնվել սեղմվելուց հետո: Ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ երբ ռետինը ունի օպտիմալ ձգման ամրություն, այն նվազեցնում է մասնիկների առաջացումը մոտ 60%-ով բազմաթիվ անցքերի ընթացքում՝ համեմատած նվազ որակյալ այլընտրանքների հետ: Վերցրեք, օրինակ, 2024 թվականի «Ֆարմացեւտիկական նյութերի արդյունավետության զեկուցման» վերջին հայտնագործությունները, որտեղ նշվում է, որ ավելի հաստ ռետինե շերտերը կարող են ավելացնել կնքման ուժը մոտ 19%-ով՝ այն չորացված դեղամիջոցների դեպքում, որտեղ վակուումային պայմանների պահպանումը կարևոր է:

Սեղմման կորուստ և կրկնելի կնքում ասեղի ներթափանցմանից հետո

Եթե ցանկանում ենք, որ փակողները հետագայում էլ ճիշտ կերպով ապահովեն բազմակի օգտագործման ամпуլների կնքումը, շատ կարևոր է 22 ժամ շուրջ 70 աստիճան Ցելսիուսում գտնվելուց հետո սեղմման ցուցանիշները պահել 25%-ից ցածր: Խնդիրը առաջանում է, երբ փակողները չեն դիմանում ճնշմանը՝ նրանք կորցնում են իրենց խցանման հատկությունների մոտ 38%-ը ընդամենը երեք անգամ ասեղով ծակվելուց հետո, ինչը թույլ է տալիս միկրոօրգանիզմներին ներթափանցել: Բախտավորաբար, նոր հալոգենացված բութիլ նյութերը ցուցաբերել են հիանալի արդյունքներ՝ պահպանելով կորուստը կես տոկոսից էլ ցածր՝ նույնիսկ հինգ անգամ ծակվելուց հետո: Այս ցուցանիշները համապատասխանում են USP 1381 գլխում ներկայացված պահանջներին ներարկելի դեղաձևերի փաթեթավորման վերաբերյալ, ուստի արտադրողները գիտակցում են, որ այս նյութերը հուսալի են:

Դեպքի ուսումնասիրություն. Փակողների արդյունավետության փորձարկում կրկնվող օգտագործման պայմաններում

2021 թվականին կատարված ոչ գծային վերջավոր տարրերի վերլուծությունը ստուգեց ավելի քան 1000 պունկտուրային ցիկլ՝ տարբեր փականների համար: Սիլիկոնե փականները ցուցաբերեցին 58% ավելի արագ կնքման վատթարացում, քան բրոմբութիլի տարբերակները, ինչը կապված էր նրանց ցածր ձգման ամրության հետ (12,7 ՄՊա ընդդեմ 18,3 ՄՊա): Փորձարկումից հետո կատարված քիմիական վերլուծությունը ցույց տվեց, որ թերմոպլաստիկ էլաստոմերները պահպանում են անբակտերիականությունը՝ խոնավության թափանցելիությամբ <0,1%, ինչը կարևոր է կենսաբանական նյութերի համար, որոնք պահանջում են երկար պահման ժամկետ:

Անբակտերիականության, ամբողջականության և կանոնակարգային համապատասխանության ապահովում

Խոնավության և գազի թափանցելիությունը փորձանոթների կնքումներում և երկարաժամկետ կայունությունը

Կաուչուկե փայտիկները ծնողական դեղամիջոցների համար պայուսակման մեջ կարևոր դեր են խաղում՝ կանխելով խոնավության ներթափանցումը և անցանկալի գազային փոխանակությունը, ինչը օգնում է պահպանել դեղամիջոցների կայունությունը ժամանակի ընթացքում: Ինչ վերաբերում է կոնկրետ նյութերին, բութիլկաուչուկը խոնավությունը շատ արդյունավետ է կանխում՝ թույլատրելով թափանցելիության արագություն 0,1 գրամից պակաս մեկ քառակուսի մետրի հաշվով օրական: Որոշ հատուկ հալոգենացված միացություններ ավելի են հեռանում՝ կրճատելով թթվածնի փոխանցումը մեկ քառակուսի մետրի հաշվով օրական 3 խորանարդ սանտիմետրից պակաս: Այս ցուցանիշները համապատասխանում են ICH Q1A հղումներում սահմանված ստանդարտներին՝ կենսաբանական նյութերի և վակցինների նման ապրանքների համար: Արտադրողները հետևում են այս ստանդարտներին, քանի որ դրանք ուղղակիորեն ազդում են դեղամիջոցների արդյունավետության տևողության վրա արտադրությունից հետո:

Կաուչուկե փայտիկների արդյունավետ կնքմամբ ստերիլության ապահովում

Ճնշման դիմադրություն ունեցող էլաստոմերները ստեղծում են միկրոբային վարակների դեմ պաշտպանություն՝ գերազանցելով ISO 14644-1 Class 5 մաքուր սենյակների չափանիշները: Ստերիլացման հետևանքով կնքման արդյունավետությունը ստուգվում է միկրոբային ներթափանցման փորձարկմամբ՝ USP <1207> համաձայն, իսկ ժամանակակից խցանները ցուցադրում են զրոյական վարակման մակարդակ 14-օրյա սիմուլյացված փորձարկումների 99,97 %-ում:

FDA, EMA և USP պահանջները ռետինե խցանների որակավորման համար

Կարգավորող մարմինները պահանջում են՝

• FDA 21 CFR 211.94 : Դեղորայքի հետ շփվող մակերեսների նյութերի համատեղելիության փաստաթղթեր
• ԵԱՄ ԳMP Ավելցուկ 1 (2023) : Փափոշի փակման համակարգի վավերացում վատագույն պահպանման պայմաններում
• USP <382> : Էլաստոմեր փակումների ֆունկցիոնալության փորձարկում կնքման ամբողջականության համար

Արտադրողները պետք է ներկայացնեն էքստրահտվածքների պրոֆիլներ՝ համապատասխանելով ICH Q3D-ի տարրական խառնուրդների շեմային արժեքներին բոլոր նյութերի դասերի համար:

Կաուչուկե փայտիկների ստերիլացման պահանջները ասեպտիկ արտադրության մեջ

Գամմա-ճառագայթման ենթարկված փայտիկները պահպանում են ստերիլության ապահովման մակարդակը (SAL)՝ 10⁻⁶, եթե մշակվեն 25–40 kGy դոզաներով: Վերջնահաստատված ստերիլացման դեպքում ավտոկլավի դիմացկուն բաղադրությունները դիմակայում են 121°C/15 psi ցիկլերին առանց ձևախեղացման: Steam-In-Place (SIP) վալիդացման համար պահանջվում է FDA-ի գործընթացի վալիդացման ուղեցույցի (2024) համաձայն երեք անընդմեջ հաջողված լուծի թեստավորում:

Էքստրակտավորվող և թափանցող նյութեր և նոր շուկաների միտումներ

Կաուչուկե փայտիկներում էքստրակտավորվող և թափանցող նյութերի հասկացությունը

Չվանդակների որակի վերահսկման համար մինչև օրս խնդիր է ներկայացնում էքստրահանվող (այն քիմիական նյութերը, որոնք արտանետվում են ծայրահեղ պայմաններում) և ներծծվող նյութերի (նյութեր, որոնք նորմալ օգտագործման ընթացքում ներթափանցում են արտադրանքի մեջ) առկայությունը: Անցյալ տարի հրապարակված հետազոտությունը ցույց տվեց մի բավականին մտահոգիչ փաստ՝ եթե արտադրողները ինքնակամ են ընտրում իրենց նյութերը, կենսաբանական դեղամիջոցների պատրաստման ընթացքում աղտոտման խնդիրների առաջացման ռիսկը մոտ 23 տոկոսով ավելի բարձր է: USP-ն 1663 համարով փաստաթղթում ներկայացրել է կոնկրետ ստանդարտներ, որոնք պահանջում են այս երկու տեսակի նյութերի հիմադրային վերլուծություն: Այս փորձարկումները անհրաժեշտ են, քանի որ շատ ժամանակակից դեղամիջոցներ, ներառյալ միալցված հակամարմինները, պարզապես չեն կարող հանդուրժել անօտար քիմիական ներխուժումների նույնիսկ փոքր քանակները:

Չվանդակների փորձարկման ընթադարձքները USP <1663> ուղեցույցների համաձայն

USP <1663> հիմնապայքարը պահանջում է երեք փուլային փորձարկում.

Պլատֆորմա	Ոբյեկտիվ	Վերլուծական մեթոդներ
1	Էքստրահանվող նյութերի պրոֆիլավորում	GC-MS, LC-MS, FTIR
2	Ներծծվող նյութերի մոդելավորված ուսումնասիրություն	Արագացված ծերացման փորձարկումներ
3	Իրական ժամանակում ներառվածության հսկում	ICP-MS մետաղական իոնների համար

Արտադրողները պետք է հասնեն հայտնաբերման սահմանների՝ 0,1 ppm-ից ցածր՝ նիտրոզամինների պես բարձր ռիսկային աղտոտիչների համար:

Կենսադեղերում աղտոտման ռիսկի նվազեցման ռազմավարություններ

Նյութի վերափոխակերպումը նվազեցնում է մակերեսային ներառվածությունները 40–60% -ով առաջատար հալոբութիլային ռետինների դասերում: 2022 թվականի դեպքի ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ խցաններին ֆտորապոլիմեր վրաշերտ կիրառելը նվազեցրեց ներառվածությունների մակարդակը 72% -ով վակցինների ամպուլներում: Կանխատեսող մոդելավորման գործիքներն այժմ թույլ են տալիս 85% ճշգրտությամբ կանխատեսել խցանների և pH-զգայուն կենսադեղերի միջև քիմիական փոխազդեցությունները:

Բուժական դեղորայքի և կենսադեղերի նկատմամբ աճող պահանջարկը որպես շուկայական շարժիչներ

Ծակողական դեղամիջոցների գլոբալ շուկան, որը 2027թ-ին հասնելու է 987,2 միլիարդ դոլարի (7,1% CAGR), ուղղակիորեն ավելացնում է ռետինե փականների պահանջարկը: Կենսաբանական դեղամիջոցները միայնակ կազմում են նախնական լցված ներարկիչների բաղադրիչների պահանջարկի 38%-ը, ինչը խթանում է ուլտրամաքուր փականների արտադրության նորարարությունները: Նորահայտ mRNA վակցինաների հարթակները հետագա պահանջում են փականներ, որոնց խոնավության թափանցելիությունը <0,01% է՝ լիոֆիլիզացված արտադրանքի կայունությունն ապահովելու համար:

Frequently Asked Questions - Հաճ📐

Ո՞րն են սերումի և լիոֆիլիզացման փականների հիմնական տարբերությունները:

Սերումի փականները առաջնահերթություն են տալիս ասեղի կրկնակի կնքմանը՝ օգտագործելով ավելի հաստ էլաստոմերային շերտեր՝ բազմաթիվ ծակումներից հետո կնքման ամբողջականությունն ապահովելու համար, իսկ լիոֆիլիզացման փականներն ունեն փողավորներ, որոնք թույլ են տալիս խոնավության ազատվել սառեցման չորացման ընթացքում:

Ինչո՞ւ են բրոմբութիլային ռետինե փականներն օգտագործվում նախնական լցված ներարկիչներում:

Բրոմբութիլային ռետինե փականներն օգտագործվում են նախնական լցված ներարկիչներում իրենց ցածր խոնավության թափանցելիության և կենսաբանական դեղամիջոցների հետ համատեղելիության պատճառով՝ ապահովելով դեղամիջոցի կայունությունն ու անվտանգությունը:

Ո՞րն են ռետինե փականների արտադրության հիմնական նյութերը:

Կաուչուկե փայտիկների արտադրության հիմնական նյութերից են բութիլկաուչուկը՝ խոնավության դիմադրության հատկությունների համար, EPDM-ը՝ ջերմային դիմադրության համար, և սիլիկոնը՝ ջերմաստիճանային սահմանափակումների համար:

Ինչո՞ւ է քիմիական համատեղելիությունը կարևոր կաուչուկե փայտիկների համար:

Քիմիական համատեղելիությունը կարևոր է, քանի որ անհամատեղելի կաուչուկե բաղադրիչները կարող են արտանետել վնասակար նյութեր դեղորայքների մեջ՝ ազդելով դրանց կայունության և անվտանգության վրա:

Ո՞ր փորձարկման ընթադարձականներն են ներառված USP <1663> ուղեցույցներին համապատասխան կաուչուկե փայտիկների որակը ապահովելու համար:

USP <1663> ուղեցույցները պահանջում են երեք փուլային փորձարկման գործընթաց՝ ներառյալ էքստրահանվող նյութերի պրոֆիլավորում, իրական ժամանակում ներծծման ուսումնասիրություններ և ներծծման իրական ժամանակում հսկում՝ կաուչուկե փայտիկների անվտանգությունն ապահովելու համար: